Algumas décadas se passaram desde que a Humanidade perdeu a guerra para um estranha raça de bestas, os "Monsters". Os sobreviventes vivem em constante terror, medo e negação, pois são sempre forçados a oferecer as suas crianças para alimentar e acalmar tais feras. Todavia, nem toda a Humanidade se rendeu. Um pequeno grupo de guerreiros, chamados Meros ainda luta, incentivado apenas pela figura de uma jovem rapariga conhecida como a "Melodia do Esquecimento", tal retirada de uma quase esquecida lenda, a qual afirma que se essa for encontrada e libertada, os "Monsters" poderão ser derrotados.

Vash é o pistoleiro mais temido de uma terra desértica, com uma recompensa de 60 bilhões duplos por sua cabeça, e tido como responsável pela destruição completa da Cidade de Julho. Entretanto Vash é um pacifista ferrenho que evita agressão ao máximo e não admite matar em hipótese alguma. Independente de gostar de violência ou não, ela o persegue: os lugares visitados por Vash são sempre arrasados por suas intervenções bem-intencionadas ou por pessoas buscando a recompensa. Uma dupla de agentes da companhia de seguros Bernadelli — Meryl Strife e Milly Thompson — o segue tentando minimizar os estragos provocados por sua passagem.

Ryūji é um rapaz que vive sendo mal interpretado por causa do seu olhar ameaçador. Todos pensam que ele é um delinquente juvenil e que a qualquer momento vai atacar alguém. É primavera e no seu primeiro dia no segundo ano do liceu conhece uma rapariga. Aliás, ela é tão baixinha que a alcunha da Taiga Aisaka é "Tigre de Bolso". Egoísta e explosiva, quando começa a lutar, não há ninguém que possa detê-la, por isso ela é uma das presenças mais temidas na escola, ao lado de Ryūji.

Yukito Kunisaki chega a Kami, distrito onde vive a Kasumi, localizado na prefeitura de Hyogo. O jovem viaja pelo país em busca da “menina que está no céu” ou “menina alada”. Na cidade acaba por fazer amizade com a solitária Misuzu Kamio, a quem decide ajudar. Em troca passa a receber abrigo na casa de Misuzu. Durante a sua passagem pela cidade, Yukito conhece algumas das moradoras que, tal como a Misuzu, têm uma forte fixação pelo céu. Ao estabelecer as suas amizades, o jovem descobre que por detrás dos sorrisos e atitudes alegres escondem-se algumas tristezas e os mais variados problemas, aos quais tentará ajudar a resolver.