Já há mil anos desde que Gauna, uma estranha raça alienígena sem nenhum meio comunicativo, destruiu o sistema solar. Uma parte da humanidade conseguiu fugir usando enormes "naves-semente" como o Sidonia, que permitiram manter a população salva no espaço. Nagate Tanizake é um jovem que cresceu nos porões dessa nave. Quando ele começa a treinar para pilotar enormes robôs conhecidos como Gardes, Nagate é instruído a pilotar uma unidade lendária chamada Tsugumori. Nagate e seus companheiros colocam suas vidas em risco contra os Gauna, numa batalha pela sobrevivência da humanidade!

A série conta a história original de um miúdo de rua que tenta sobreviver numa cidade do futuro, onde todos são obcecados pela tecnologia e pela modificação corporal. Com tudo a perder, ele decide tornar-se um mercenário fora da lei.