A série mostra Marco, um rapaz que vive com sua família em Gênova, Itália, durante a depressão de 1881. O pai de Marco, Pedro Rossi, é um médico que se dedica a cuidar de pacientes pobres, o que leva a família a dificuldades financeiras. Sua amada mãe, Ana Rossi, vai para a Argentina para trabalhar como empregada doméstica para ganhar dinheiro para o filho. Quando suas cartas param de chegar, depois da notícia de que estava doente, Marco teme que o pior tenha acontecido e, já que seu pai está bastante ocupado na clínica e seu irmão Paulo é mandado em treinamento de condutor de locomotiva em Milão, ele é o único que pode sair à procura da mãe.

Algumas décadas se passaram desde que a Humanidade perdeu a guerra para um estranha raça de bestas, os "Monsters". Os sobreviventes vivem em constante terror, medo e negação, pois são sempre forçados a oferecer as suas crianças para alimentar e acalmar tais feras. Todavia, nem toda a Humanidade se rendeu. Um pequeno grupo de guerreiros, chamados Meros ainda luta, incentivado apenas pela figura de uma jovem rapariga conhecida como a "Melodia do Esquecimento", tal retirada de uma quase esquecida lenda, a qual afirma que se essa for encontrada e libertada, os "Monsters" poderão ser derrotados.

Guts, um homem que se auto intitula "O Espadachim Negro", passa os seus dias servindo a um grupo de mercenários, o Bando do Falcão, conhecido como "O Ceifador do Campo de Batalha. Liderado por um homem ambicioso, cruel, e inteligente chamado Griffith, juntos eles batalham para cruzar o caminho para a corte real, porém são forçados a um destino que pode mudar suas vidas inteiras.

Spike Spiegel, um rapaz com o passado misterioso e Jet Black, um ex-polícia, se unem para ir atrás de criminosos que possuem a cabeça a prémio, dentro da nave “Bebop”. Ao longo do caminho eles encontram com personagens nada comuns, um cão muito raro que possui grande inteligência, Ein, a gananciosa e fatal Faye Valentine e muitos outros.

Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.