Segredos são apenas uma parte do quotidiano da pequena cidade de Hemlock Grove, mas os mais sinistros estão à vista de todos.

A história de um parasita que transforma as pessoas em vampiros sanguinários. A história foca-se no trabalho do Dr. Ephraim Goodweather, chefe da CDC (Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos), que, com a sua equipa, fica encarregado de investigar o caso de uma epidemia viral que transforma as suas vítimas numa espécie diferente de vampiros violentos e sedentos de sangue.

A história gira em torno de Lucas Scott (Chad Michael Murray), um jovem de 16 anos que sonha em ser jogador de basquete. Vive com a mãe, Karen Roe (Moira Kelly), e é meio-irmão de Nathan Scott (James Lafferty). Seu pai, Dan (Paul Johansson), nunca o aceitou como filho, deixando-o sob criação total da mãe. Ao ser convidado para se juntar aos Ravens, time de basquete da Tree Hill High, escola onde estuda, Lucas tem de lidar com a pressão do pai e o temperamento forte do irmão Nathan. Além disso, ele se apaixona por Peyton Sawyer (Hilarie Burton), namorada do irmão e cheerleader do time. Para piorar, Brooke Davis (Sophia Bush), melhor amiga de Peyton, se apaixona pelo jovem. Nathan usa Haley (Bethany Joy Galeotti), melhor amiga de Lucas, como alvo para atingir o garoto. Porém, seus planos dão errado, e ele acaba se apaixonando pela moça. Lutando pela aceitação do pai e enfrentando brigas com o irmão, Lucas tem de equilibrar sua vida emocional com o basquete.