A série, situada na Terra após a guerra causada pela chegada de aliení­genas, acompanha Jeb Nolan (Grant Bowler) e seu retorno à cidade de St. Louis. Agora chamada de Defiance, o lugar serve como campo de refugiados onde vivem humanos e aliení­genas civis. Rapidamente ele assume o controle do lugar, atuando como o xerife, enfrentando toda espécie de criminosos. Jeb tem como assistente a jovem Irisa (Stephanie Leonidas), uma guerreira alienígena da raça Irathients que ele adotou depois de matar seu pai.

A série acompanha a sedutora sobrenatural Bo, uma súcubo que se alimenta da energia sexual dos seres humanos. Tendo pais humanos, Bo não tinha nenhuma razão para acreditar que ela era diferente dos outros. Até que no primeiro encontro sexual,com seu namorado ela suga toda sua energia sexual, matando-o. Agora ela está com o pé na estrada, sozinha e com medo. Então ela descobre que é uma das Fae, criaturas lendárias, que vivem entre os seres humanos, se alimentando deles, secretamente, há milenios. Aliviada e ao mesmo tempo horrorizada ao descobrir que não está sozinha, Bo decide tomar o caminho do meio entre os humanos e os Fae enquanto embarca em uma missão pessoal para desvendar os segredos de sua origem. Com a ajuda de sua amiga humana, Kenzi e Dyson, um detetive da polícia sexy, Bo assume um desafio a cada semana, com um Fae ou humano.

A história de um parasita que transforma as pessoas em vampiros sanguinários. A história foca-se no trabalho do Dr. Ephraim Goodweather, chefe da CDC (Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos), que, com a sua equipa, fica encarregado de investigar o caso de uma epidemia viral que transforma as suas vítimas numa espécie diferente de vampiros violentos e sedentos de sangue.