O adolescente mediano, Peter Parker, transforma-se num super-herói extraordinário depois de ser acidentalmente mordido por uma aranha radioativa. Quando o seu amado tio é brutalmente assassinado durante um assalto, o jovem Peter promete usar os seus poderes para vingar a sua morte. Ao considerar-se "Homem-Aranha", ele começa a livrar as ruas do crime, levando-o a entrar em conflito com o malévolo supervilão "Duende Verde".

Peter Parker é confrontado com a difícil tarefa de gerir a sua vida pessoal – o amor secreto por Mary Jane, a raiva que o amigo Harry sente pelo Homem-Aranha, os problemas da tia May – com a sua responsabilidade enquanto Homem-Aranha e os ataques da imprensa que o consideram um criminoso. Para mais surge uma nova ameaça em Nova Iorque chamada Dr. Octopus, o brilhante cientista Otto Octavius que enlouqueceu após uma experiência falhada e se transformou num poderoso inimigo com tentáculos metálicos...

São Francisco, 1959. Um distraído motorista de ônibus, Hal, provoca um acidente no qual ele e mais quatro passageiros morrem: Harrison, Penny, Julia e Milo. Apesar de o causador do acidente ter ido diretamente para o Céu, o mesmo não aconteceu com as outras vítimas porque no exato momento do acidente nascia uma criança chamada Thomas, em um carro próximo ao local. Por essa razão, as quatro almas ficaram ligadas de alguma forma ao pequenino, que passou a ser o único que podia vê-los e ainda interagir com eles. Conforme o tempo foi passando, eles começaram a acreditar que estariam atrapalhando o crescimento do menino e decidiram sumir de sua vida dele. Anos mais tarde, o motorista retorna à Terra para levar as almas dos passageiros. É quando eles descobrem que o objetivo de terem ficado era para concluir coisas inacabadas de sua vidas, abreviadas pelo acidente.