A história de três homens com pouco em comum, mas todos em diferentes estágios de uma mesma dependência: Adam é um solteirão, consultor ambiental, que mantém uma abstinência de 5 anos; Mike é um construtor civil de meia idade, desde sempre casado com a sua namorada de liceu e visto por todos como o guia do grupo; e Neil um jovem médico de urgências, sempre pronto a contar as suas piadas que quase nunca têm graça, e totalmente dependente. Todos eles são viciados em sexo. À medida em que avançam no acidentado processo de recuperação, Adam, Mike e Neil tornam-se num grupo que se enfurece e elogia mutuamente, rumo a uma nova vida.

A Kenner, Bach & Ledeen é uma grande firma de advogados a braços com uma acção de classe que precisa de ganhar a favor da firma agroquímica U-North. Quando tudo parece garantido, o advogado que cuida do caso tem um colapso nervoso e tenta, por todos os meios, divulgar algo que descobriu e que prova a culpa da U-North. Desesperado para conter danos, o cofundador da firma, Marty Bach, encarrega Michael Clayton, um advogado hábil para gerir a crise. Mas Clayton está esgotado, endividado, frustrado e descontente com os seus patrões, pelo que pode não conseguir relativizar a verdade desta vez.

Desviar-se de carros a altas velocidades, fugir de taxistas loucos, de portas abertas e de oito milhões de pedestres mal-humorados é apenas um dia normal no trabalho de Wilee, um dos estafetas mais ágeis e agressivos de Nova Iorque. É preciso ter uma agilidade especial para andar nas bicicletas e ser super leve. São bicicletas de engrenagem simples sem travões e os estafetas são, por um lado, ciclistas qualificados mas, por outro, loucos suicidas que arriscam tornar-se uma mancha no chão de cada vez que se dirigem para o tráfego. Mas um rapaz que costuma colocar a sua vida em risco está prestes a receber mais do que está habituado quando uma entrega de rotina se transforma numa perseguição de vida ou morte pelas ruas de Manhattan. Quando Wilee recolhe o seu último envelope do dia numa corrida apressada, ele descobre que esta encomenda é diferente. Desta vez, alguém está realmente a tentar matá-lo

As coisas estão complicadas no subúrbio. Laney Brooks (Sarah Silverman), esposa e mãe, parou de tomar seus medicamentos, substituindo por drogas ilícitas e homens errados. Com a iminente destruição da família dela, Laney faz uma última e desesperada tentativa de redenção.