Hit and Run é a história de Charlie Bronson (Shepard), um bom homem com um passado questionável que arrisca tudo quando foge do programa de proteção a testemunhas para levar sua noiva (Kristen Bell) à Los Angeles para aproveitar uma oportunidade única na sua vida. A viagem começa a ficar complicada quando eles são perseguidos pelo governo federal (liderado por Tom Arnold) e cada vez mais perigosa quando o ex-companheiro de Charlie, junto com um bando de gangsters (liderados por Bradley Cooper), entram na briga atrás do casal.

Jon Baker e Frank "Ponch" Poncherello entraram, por razões diferentes, na Patrulha de Autoestradas da Califórnia. Baker é um antigo motard profissional a tentar endireitar a sua vida e o seu casamento. Poncherello é um convencido agente Federal que está a trabalhar como infiltrado numa investigação a um golpe multimilionário que aparentemente foi realizado… pela própria Patrulha. O novato e o veterano vão ter que trabalhar juntos, mas acabam por chocar, literalmente, nas suas diferenças. No entanto, as habilidades de Baker, enquanto motard, combinadas com o conhecimento de rua de Ponch, talvez façam resultar esta dupla… se não enlouquecerem mutuamente pelo caminho!