A série centra-se no Hospital Knickerbocker, na cidade de Nova Iorque em 1900, e nos cirurgiões, enfermeiras e restante equipa que forçam os limites da Medicina numa altura em que não há antibióticos e a taxa de mortalidade é muito alta.

Em 1896, em Nova Iorque, o psicólogo Laszlo Kreizler recebe do comissário Theodore Roosevelt a missão de capturar um demente que assassina rapazes sem-abrigo.

Em 1781 , Ichabod Crane, morre no meio de uma batalha na Guerra da Independência dos Estados Unidos , numa missão para o general George Washington. Ressuscita, depois, já na era moderna, na cidade de Sleepy Hollow, acontecendo o mesmo ao Cavaleiro Sem Cabeça (que é depois revelado como um dos quatro Cavaleiros do Apocalipse ). A ressurreição deste é ao mesmo tempo a causa da ressurreição de Crane, devido à mistura dos sangues logo depois da decapitação do cavaleiro, por Crane, no campo de batalha. A Tenente Abbie Mills começa a investigar o Cavaleiro Sem Cabeça após a decapitação do Sheriff Corbin, seu mentor e parceiro. A investigação de Mills revela a presença de dois grupos ocultos (um do bem, e outro do mal) em Sleepy Hollow, ambos relacionados com os quatro cavaleiros do apocalipse. As mortes e os estranhos acontecimentos na cidade, acabam por cruzar os caminhos de Crane e Mills, que vão unir forças para detê-los.