A atriz de Hollywood Suzanne Vale, viciada em drogas, está quase no fundo do poço. Depois de uma passagem por um centro de desintoxicação a produtora do filme insiste como uma condição para continuar: que ela viva com sua mãe Doris Mann, uma antiga estrela e agora uma alcoólatra. Esse exigência é uma má notícia para Suzanne que tem lutado por anos para sair da sombra de sua mãe, que quando a encontra ainda a trata como uma criança. Apesar desses problemas - e muitos outros mais com os homens em sua vida - Suzanne começa a ver o lado engraçado dessa situação, e também lhe ocorre que não só as filhas têm mãe, mães também tem mãe.

Fielding Mellish (Woody Allen), um testador de produtos de uma grande firma, é apaixonado por Nancy (Louise Lasser), uma ativista política. Ele assiste manifestações e tenta provar da sua maneira que é merecedor do amor dela, mas Nancy quer alguém com maior potencial de liderança. Então Fielding vai para San Marcos, uma republiqueta na América Central, e lá se une aos rebeldes e, no final das contas, se torna o presidente do país. Durante uma viagem Fielding reencontra Nancy novamente e ela se apaixona por ele, agora que é um líder político.

Este filme do Este-Oeste, que tem como cenário a Nova Iorque dos anos sessenta, conta a história de um xerife do Arizona que acompanha o seu prisioneiro extraditado, perdendo-o no emaranhado de betão de Manhattan. A Pele de Um Malandro utiliza a respectiva estrutura para proporcionar um contraste humorístico e desenvolver uma genealogia de párias anti-sociais a partir do confronto entre o enigmático e perigoso indivíduo do Oeste americano personificado por Clint Eastwood, e os proxenetas, vigaristas, hippies e polícias que ele conhece na grande cidade. Este é, sem dúvida, o trabalho mais divertido e mais violento de Don Siegel. Sendo equiparável a Madigan na análise que faz dos efeitos do urbanismo sobre o individualismo, A Pele de Um Malandro é mais descontraído do que o seu antecessor e recorre a uma ampla e criativa diversidade de personagens e locais.