Uma equipa de elite de analistas de perfis do FBI analisa as mentes criminosas mais retorcidas do país, antecipando os seus movimentos seguintes antes de voltarem a atacar. À medida que a equipa cresce junta, a Unidade de Análise Comportamental dedica-se a usar a sua experiência e conhecimento para descobrir as motivações dos predadores e identificar os seus estímulos emocionais, na tentativa de os travar.

Baseada nos personagens criados pela escritora de best sellers policiais Tess Gerritsen, Rizzoli e Isles conta as aventuras de Jane Rizzoli (Angie Harmon), uma detetive durona da polícia de Boston, e Maura Isles (Sasha Alexander), uma inteligente e impecavelmente vestida médica legista. Mesmo sendo completamente diferentes, essas duas mulheres desenvolvem uma química nada convencional. Elas se tornam grandes amigas e combinam seus conhecimentos formando um forte relacionamento profissional que ajuda a desmascarar alguns dos mais notórios criminosos de Boston.

A busca épica de Ted pela sua alma gémea é contada em flashback, enquanto explica aos filhos como conheceu a mãe deles.