Depois de "Sicário: Infiltrado" (2015), assista ao misterioso Alejandro Gillick (Benicio Del Toro) e ao oficial da CIA, Matt Graver (Josh Brolin), a trabalhar juntos numa audaciosa ação secreta. Esta missão em "Sicario: Guerra de Cartéis" envolve Isabelle (Isabella Moner), a filha adolescente de um barão da droga que é raptada e ordenada a sua morte e Alejandro acaba por envolver-se numa encruzilhada moral e as suas escolhas podem acabar por desencadear uma sangrenta guerra entre cartéis.

Lucas, um rapaz de 14 anos faz parte de um gangue perigoso em Washington e está determinado a afastar o seu irmão de 10 anos do mesmo caminho. Mas parece que nem tudo corre como planeado. Os traficantes para quem trabalha tentam recrutar Miguel, o seu irmão mais novo, por isso decide fugir. Quando estão quase a ser apanhados, um veterano de guerra do Afeganistão salva-os surgindo assim uma nova oportunidade.

No exercício da sua missão de servir e proteger, os policias Brian Taylor e Mike Zavala estabelecem uma poderosa amizade para garantir que regressam ambos a casa no FIM DO TURNO. A única garantia que têm é que não existem garantias quando se patrulha as ruas de Newton, South Central, em Los Angeles, apenas uma das áreas mais infestadas de gangs e violentas da cidade. Quando, durante uma rotineira acção de fiscalização de trânsito, os dois polícias encontram e confiscam uma pequena quantidade de dinheiro e armas, acabam marcados para morrer por um dos mais notórios cartéis de droga.

Durante um dia frenético repleto de revelações — e resoluções — um detetive demovido a operador de chamadas de emergência tenta salvar uma mulher desesperada.