Quando uma fada guardiã do pó mágico chamada Zarina rouba todo o pó de fada azul do Vale das Fadas e foge para unir forças com os piratas do Skull Rock, Sininho e a suas amigas fadas embarcam na aventura de uma vida para o trazerem de volta. No entanto, no meio da sua procura por Zarina, o mundo de Sininho vira-se de cabeça para baixo. Ela e as suas amigas descobrem que os seus dons foram trocados e precisam de correr contra o tempo para recuperar o pó de fada azul e voltar a casa para salvar o Vale das Fadas.

Crescido e criado em Mastiga e Engole, uma minúscula ilha do Atlântico que sobreviveu graças à tradição de sardinhas enlatadas, Flint Lockwood (voz de Bill Hader) sempre teve ideias geniais. O problema é que todas as suas ideias têm tendência para sofrer de falta de funcionalidade. Um dia, num rasgo de genialidade, descobre a fórmula química que transforma água em alimentos. Mas tudo é posto em causa quando percebe que a sua invenção está a criar resultados inesperados e altamente perigosos: os restos de comida que, durante tanto tempo, foram “chovendo” em Mastiga e Engole, foram-se transformando em “comidanimais”, umas criaturas terríveis que vêm pôr em causa a segurança da Humanidade. Agora, para resolver a situação, ele vai ter de juntar os seus melhores amigos e acabar de vez com tacodilos famintos, chimpacamarões, serpentartes de maçã ou hamburgueranhas, antes que eles levem o resto do mundo à extinção.

O famoso médico e naturalista inglês John Dolittle foi, em tempos, muito requisitado por todos os que padeciam de doenças e enfermidades. Contudo, desde a trágica morte da mulher, há sete anos, que se transformou num eremita, evitando ao máximo o contacto humano. Em contrapartida, rodeou-se de várias espécie de animais, que consegue compreender melhor do que ninguém, já que conhece a sua linguagem secreta. Mas quando é contactado pela jovem Rainha Vitória, que se encontra gravemente doente, vê-se na obrigação de deixar a reclusão e de a ajudar. É assim que, na companhia dos seus amigos não-humanos, Dolittle empreende uma grande viagem até uma ilha misteriosa, onde espera encontrar a cura da rainha. No processo, vai reencontrar a sua humanidade perdida e recuperar o gosto pela vida.