Eddie Mannix é um ansioso diretor da Capitol Studios que, de repente, perde a estrela da sua gigantesca e dispendiosa produção e tem apenas um dia para o encontrar. Os estúdios estão em rodagem de um grande épico quando Baird Whitlock, o ator principal, é raptado...

Após a derrota do seu velho arqui-inimigo, Destruidor, as Tartarugas cresceram separadas como família. Esforçando-se para mantê-las unidas, o seu instrutor Splinter, começa a ficar preocupado quando estranhos acontecimentos surgem em Nova Iorque. O industrial tecnológico Maximillian J. Winters está a criar um exército de monstros históricos e apenas uma equipa de combate super-ninja pode pará-los - Leonardo, Michelangelo, Donatello e Raphael. Com a ajuda dos seus velhos aliados April O' Neil e Casey Jones, as Tartarugas estão prontas para voltar a enfrentar o misterioso Foot Clã, seguidores de Winters, na luta das suas vidas.