Yellowstone acompanha a vida de John Dutton (Kevin Costner) e da sua família, detentores de um dos maiores ranchos americanos e cujas fronteiras dão problemas constantes devido a investidores, a uma reserva índia e ao primeiro parque nacional dos Estados Unidos da América.

Depois de perder uma promoção em um importante hospital de Manhattan, e ver seu noivo trocá-la por sua melhor amiga, Zoe Hart (Rachel Bilson) decide mudar-se para BlueBell, Alabama, no Sul dos EUA, onde um amigo lhe ofereceu um emprego. No entanto, ao chegar na cidade, descobre que o amigo morreu, deixando para ela parte de uma sociedade em uma clínica. Zoe decide se estabelecer no local e exercer sua profissão. No entanto, enfrenta a oposição de seu sócio, Brick Breeland, o único médico da cidade, que não aceita sua presença.