Quando Chuck Bartowski abre um e-mail com códigos referentes a segredos do governo americano, ele inconscientemente faz o "download" de toda uma base de dados sigilosos para o seu cérebro. Agora, o destino do mundo está nas mãos de um jovem que trabalha numa loja de computadores. Em vez de combater vírus de computador, ele vai ter de confrontar assassinos e terroristas internacionais. Com os segredos mais preciosos do governo na cabeça de Chuck, o Major John Casey, da Agência de Segurança Nacional, assume a responsabilidade de o proteger. A parceira dele é a melhor agente da CIA, e também a primeira mulher com quem Chuck sai em anos. Ao lado de Chuck estão o seu melhor amigo Morgan Grimes e a sua irmã Ellie, que sempre o apoia.

O que aconteceria se você descobrisse que aquelas histórias que seus pais contavam antes de dormir não são contos de fadas, mas sim avisos? É justamente esse o dilema que o detetive de homicídios Nick Burkhardt precisa de enfrentar após a sua tia voltar à cidade, ele começa a ver coisas realmente estranhas, algo como ver as pessoas como elas realmente são. Sua tia acaba por revelar que eles são na verdade os últimos descendentes de um clã de caçadores, os Grimm.

Baseada nos personagens criados pela escritora de best sellers policiais Tess Gerritsen, Rizzoli e Isles conta as aventuras de Jane Rizzoli (Angie Harmon), uma detetive durona da polícia de Boston, e Maura Isles (Sasha Alexander), uma inteligente e impecavelmente vestida médica legista. Mesmo sendo completamente diferentes, essas duas mulheres desenvolvem uma química nada convencional. Elas se tornam grandes amigas e combinam seus conhecimentos formando um forte relacionamento profissional que ajuda a desmascarar alguns dos mais notórios criminosos de Boston.