Uma estudante de medicina transformada em zombie tenta manter a sua humanidade comendo cérebros na morgue e descobre que tem o dom de resolver os crimes mais complexos.

Há 20 anos, Sam e Dean Winchester perderam sua mãe em um trágico e misterioso acidente, no qual as forças sobrenaturais — muito obscuras — estiveram envolvidas. Por esta razão, seu pai decidiu ensiná-los a lidar com a vida sobrenatural, ensinando-lhes técnicas de defesa contra as forças do mal; chegando até a ensinar a maneira ideal para matar os diferentes tipos de demônios. Agora, os irmãos Winchester percorrem os Estados Unidos em seu velho Chevy Impala 1967 travando uma verdadeira batalha contra a obscuridade e a maldade. Objetos amaldiçoados, vampiros, bruxas e entidades maléficas — incluindo um Papai Noel não tão bonzinho — são só alguns dos desafios que estes dois irmãos têm de superar.

No Japão, no ano de 1600, o Senhor Yoshii Toranaga está a lutar pela vida enquanto os seus inimigos do Conselho de Regentes se unem contra ele, quando um misterioso navio europeu é encontrado encalhado numa aldeia piscatória próxima.