A vida de um homem rico e solteiro, Charlie (Charlie Sheen), que se aborrece quando seu irmão divorciado Alan (Jon Cryer) e seu sobrinho Jake (Angus T. Jones) acabam indo morar na sua casa em Malibu. Apesar das enormes diferenças entre os dois irmãos, eles decidem firmar uma parceria para dar um lar ao pequeno Jake.

Os crimes mais intrigantes da Big Apple - agora serão resolvidos pelos mais especializados e exímios investigadores de CSI: NY - Crime Scene Investigation: New York. O discreto detetive Mac Taylor é um dedicado investigador que acredita que tudo tem uma conexão e uma história. Ele e sua parceira, a detetive Stella Bonasera, comandam a equipe de especialistas que soluciona os crimes ocorridos na cidade que nunca dorme. Como seus colegas de Las Vegas e Miami, Taylor sabe que as pessoas podem mentir, mas as evidências não. Fazem parte da equipe: Danny Messer, um investigador de aparência áspera e Dr. Sheldon Hawkes, um recluso coronel que deixou a carreira cirúrgica depois de perder dois pacientes. Para completar o time, encontra-se o detetive de homicídios Don Flack, um astuto e inteligente investigador, e Aiden Burn, uma ágil e sexy investigadora cujo comportamento se adapta às diferentes situações.

Ex-policia e ex-alcoólatra, Hank é um detetive particular que soluciona crimes usando a experiência de sua vida desregrada e Britt, um amigo nem sempre dentro da lei.

Os médicos do Grey Sloan Memorial Hospital lidam com consequências de vida ou morte todos os dias - é uns nos outros que encontram conforto, amizade e, por vezes, mais do que amizade. Juntos, descobrem que nem a medicina nem as relações humanas são a preto e branco. A vida real tem vários tons de cinzento.

Um médico dissidente, anti-social que se especializou em medicina de diagnóstico, faz o que for preciso para resolver casos intrigantes que estão no seu caminho, usando a sua equipa de médicos e sua inteligência.