Será que ele vai salvar o mundo ou destruí-lo? Quando o Hulk se torna muito perigoso para a Terra, o Hulk truque Illuminati em um ônibus e lançar-lhe o espaço para um planeta onde o Hulk pode viver em paz. Infelizmente, a luta do Hulk para escapar faz uma avaria no casco do ônibus causando a terra do planeta Sakaar onde ele é vendido como escravo e treinado como um gladiador.

Após se reencontrarem e reativarem a Mistérios S.A., Fred (Freddie Prinze Jr.), Daphne (Sarah Michelle Gellar), Salsicha (Matthew Lillard), Velma (Linda Cardellini) e Scooby-Doo partem rumo a Coolsville para desvendar mais um mistério. Lá está um homem mascarado, que planeja usar uma máquina criadora de monstros para controlar o lugar. Em meio às investigações eles conhecem Patrick Wisely (Seth Green), o curador do museu local, e ainda Heather Jasper-Howe (Alicia Silverstone), uma repórter que se apaixona por Fred.

A cidade de Seattle vem sendo aterrorizada por cruéis assassinatos promovidos por Garrote (Jean-Claude Van Damme), que mata jovens mães e depois as incendeia em frente aos seus filhos. Ele é sempre perseguido pelo policial Jake (Michael Rooker) que, apesar de todo seu empenho, não consegue capturá-lo. Mas a chance de enfim prender Garrote chega a Jake quando ele é convidado a participar de um projeto secreto, em que um replicante chamado Número Um (Jean-Claude Van Damme) é criado tendo por base o DNA do próprio Garrote. Número Um, apesar de ter o corpo de um adulto, possui a mente de uma criança que precisa ser educada por Jake para ajudar a enfim capturar Garrote. Porém, como possui os mesmos genes que os seus, Garrote tenta atrair Número Um para aquele que promete ser o seu maior feito.