Há 20 anos, Sam e Dean Winchester perderam sua mãe em um trágico e misterioso acidente, no qual as forças sobrenaturais — muito obscuras — estiveram envolvidas. Por esta razão, seu pai decidiu ensiná-los a lidar com a vida sobrenatural, ensinando-lhes técnicas de defesa contra as forças do mal; chegando até a ensinar a maneira ideal para matar os diferentes tipos de demônios. Agora, os irmãos Winchester percorrem os Estados Unidos em seu velho Chevy Impala 1967 travando uma verdadeira batalha contra a obscuridade e a maldade. Objetos amaldiçoados, vampiros, bruxas e entidades maléficas — incluindo um Papai Noel não tão bonzinho — são só alguns dos desafios que estes dois irmãos têm de superar.

Fox Mulder e Dana Scully são dois agentes do FBI. De visões opostas sobre certos aspectos (ele acredita no sobrenatural, ela é cientista; ele é descrente, ela é religiosa), os dois fazem parceria na investigação de casos que desafiam a Lógica e a Ciência, entrando no campo do Sobrenatural. Mas Mulder e Scully vão também descobrir uma tenebrosa conspiração, que dura há décadas, que visa esconder a existência de vida extraterrestre. Uma conspiração que vai revelar contornos muito próximos a ambos.