Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.

Vash é o pistoleiro mais temido de uma terra desértica, com uma recompensa de 60 bilhões duplos por sua cabeça, e tido como responsável pela destruição completa da Cidade de Julho. Entretanto Vash é um pacifista ferrenho que evita agressão ao máximo e não admite matar em hipótese alguma. Independente de gostar de violência ou não, ela o persegue: os lugares visitados por Vash são sempre arrasados por suas intervenções bem-intencionadas ou por pessoas buscando a recompensa. Uma dupla de agentes da companhia de seguros Bernadelli — Meryl Strife e Milly Thompson — o segue tentando minimizar os estragos provocados por sua passagem.

Quando um demônio metamorfo com sede de carne humana, conhecido como "youma", chegam à vila de Raki, uma mulher solitária com olhos prateados entra na cidade com apenas uma espada nas costas. Ela é uma "Claymore", um ser fabricado, meio humana e meio "youma", com o único propósito de exterminar estes monstros. Depois de a família de Raki ser morta, a Claymore salva-o, para posteriormente ser banido da aldeia. Sem ter para onde ir, Raki procura a Claymore, conhecida como Clare, e decide segui-la nas suas jornadas. Enquanto a dupla viaja de cidade em cidade, derrotando "youmas" ao longo do caminho, mais informações sobre a organização de Clare e das seas companheiras vem à tona. Com cada cidade limpa e cada demônio destruído, eles se aproximam do "youma" que a Clare procura vingança desde que ela escolheu se tornar uma Claymore.