A história da série se passava no ano de 2517, após a chegada dos humanos em um novo sistema solar, e segue as aventuras da tripulação renegada da Serenity, uma nave espacial classe Firefly. O elenco principal retrata os nove personagens que moram na Serenity. Whedon vendeu a idéia da série como "nove pessoas olhando dentro da escuridão do espaço e vendo nove coisas diferentes". O programa explora as vicissitudes de pessoas que lutaram no lado perdedor de uma guerra civil, e também a cultura pioneira que existe na borda do sistema solar. Além disso, é um futuro onde somente dois super-poderes sobreviventes, os Estados Unidos e a China, fundiram-se para formar o governo federal central, chamado de Aliança, resultando na fusão das duas culturas também. De acordo com Whedon, nada mudou no futuro: existem mais pessoas com tecnologia mais avançada, mas eles ainda têm os mesmos problemas políticos, morais e éticos.

Decorrendo nas Black Hills na segunda metade do século XIX, esta série centra-se na evolução de uma cidade de fronteira americana e na implacável luta pelo poder entre os seus habitantes.

Quando os seus maridos as deixam para ficarem juntos, a bem-comportada Grace e a excêntrica Frankie tornam-se verdadeiras companheiras.