A série acompanha uma agência investigativa que é comandada por Charlie, um rico detetive, através de um telefone, com a ajuda de seu assistente, Bosley. Ele dá suas ordens a três de suas detetives, belas e atraentes, que precisam cumprir as missões com a ajuda dos recursos tecnológicos que ele disponibiliza.

Fox Mulder e Dana Scully são dois agentes do FBI. De visões opostas sobre certos aspectos (ele acredita no sobrenatural, ela é cientista; ele é descrente, ela é religiosa), os dois fazem parceria na investigação de casos que desafiam a Lógica e a Ciência, entrando no campo do Sobrenatural. Mas Mulder e Scully vão também descobrir uma tenebrosa conspiração, que dura há décadas, que visa esconder a existência de vida extraterrestre. Uma conspiração que vai revelar contornos muito próximos a ambos.

Foi para o ar, originalmente, de 1966 até 1973 pela rede CBS. Durante a maior parte da série, Peter Graves representou o líder desta agência, Jim Phelps, sendo o único ator do elenco original a participar do relançamento da série nos anos 1980, Mission: Impossible (série de 1988), desta vez, exibida pela rede ABC. Na primeira temporada, a equipe foi chefiada por Dan Briggs, interpretado pelo ator Steven Hill. Hill era judeu ortodoxo e não gravava no período compreendido entre as noites de sexta e todo o dia de sábado. Isso fez com que ele fosse substituído por Graves, aumentando ainda mais a acção na série, por ter um biótipo galã-heroico, participava da ação de uma maneira que Briggs não fazia. Em 1968, a série foi exibida em Portugal pela RTP e fez imediato sucesso, mas a exibição começou com a 2ª temporada, pois a 1ª não foi muito bem-sucedida. O sucesso foi imediato e Portugal ficou rendido à série, de tal maneira que o país parava para ver a série.