Charlie sofre uma odisséia durante o fim de semana de outono em Nova York. Seus encontros são planejados e ao acaso: com um morador de rua que dorme ao lado de seu prédio, com um amigo que está morrendo, com o casal que vive (e adora ruidosamente) no apartamento acima dele, com um barman e uma pernoite. segue para casa e com um estranho tatuado a quem ele procura e faz amizade. No caminho, Charlie habita uma cidade cheia de momentos de violência e de histórias e lendas: um ladrão de rins, um poodle com microondas, um rato em um coque de cachorro-quente, um bebê deixado em cima de um carro, uma escova de dentes de turista, agulhas em público slots de mudança de telefone. Charlie vive e conta suas próprias histórias. O que causou sua melancolia?

Um roterista ganhador do prêmio Oscar (Hugh Grant) em decadência, deixa Hollywood para ensinar roteirismo em uma faculdade em East Coast, onde ele se apaixona por uma mãe solteita (Marisa Tomei), que estuda no mesmo local.