Batizada originalmente de Rurouni Kenshin, Samurai X é ambientada nos primeiros anos da Era Meiji no Japão. Durante 10 anos, Kenshin vagou pelo Japão até encontrar abrigo no Dojo Kamiya, onde a jovem Kaoru Kamiya lecionava kendo no estilo Kamiya Kashin (Espada para a Vida). A errante caminhada do jovem ronin tinha um propósito: Visualizar as inúmeras mortes que causara durante o Bakumatsu quando era um hitokiri (assassino retalhador) a serviço da Ishin Shishi (monarquistas que desejavam a restauração do governo para as mãos do imperador), do feudo de Choushuu. Nessa época, Kenshin ficou conhecido como Hitokiri Battousai, por sua grande habilidade com o Battoujutsu, técnica que em um movimento contínuo saca a espada e realiza o corte. Mesmo com a vitória dos monarquistas que culminou na derrubada do Shogunato Tokugawa, dando origem à Era Meiji, Kenshin, arrependido pelas inúmeras vidas que tirou, decide nunca mais matar. Mesmo terminando sua longa jornada, o ex-hitokiri terá de brandir novamente sua sakabatou (espada em que a lâmina encontra-se no dorso) para enfrentar novos e velhos inimigos.

A história gira em torno dos Mushis ("Mushi" é uma palavra japonesa para insecto), criaturas que possuem poderes sobrenaturais. Os Mushis são descritos como sendo a essência da vida, sendo as criaturas mais básicas e puras. A maioria dos humanos comuns não os podem ver ou sentir Poucos são os que possuem essa capacidade. O protagonista Ginko, um caçador de Mushis (Mushishi) que viaja de lugar em lugar no Japão feudal, em busca de Mushis que estejam a causar problemas aos humanos. Mushishi é uma série de manga e anime de fantasia histórica. O manga original é desenhado por Yuki Yoshiyama sob o pseudónimo de Yuki Urushibara. Ao todo foram publicados 50 capítulos na revista mensal Afternoon, compilados em 10 volumes no Japão. O anime foi dirigido por Hiroshi Nagahama, com 26 episódios. A série usou algumas técnicas diferentes para um anime, pois cada episódio possui uma história distinta.

Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.