Okajima Rokuro é um típico homem de negócios japonês, que vive em sua rotina diária, até que ele é enviado por sua empresa ao sudeste asiático com um disco contendo informações ultra-secretas. Chegando lá, é sequestrado por piratas dentro de um navio chamado Black Lagoon. Ele pensou que a empresa pagaria a recompensa, mas, a empresa resolve mandar mercenários para recuperar o disco e "calar a boca" de Rokuro. Ele dificilmente escaparia com vida, mas agora não tem para onde ir. Ele resolve esquecer seu nome e seu passado e viver como um membro da Black Lagoon.

Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.

Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.

Os primeiros curtos italianos e a primeira série de anime contam as histórias de Calimero, juntamente de sua namorada Priscilla (considerada sua prima na série original), o pato bully Piero, e outros amigos, vivendo numa pequena vila.