A série mostra Marco, um rapaz que vive com sua família em Gênova, Itália, durante a depressão de 1881. O pai de Marco, Pedro Rossi, é um médico que se dedica a cuidar de pacientes pobres, o que leva a família a dificuldades financeiras. Sua amada mãe, Ana Rossi, vai para a Argentina para trabalhar como empregada doméstica para ganhar dinheiro para o filho. Quando suas cartas param de chegar, depois da notícia de que estava doente, Marco teme que o pior tenha acontecido e, já que seu pai está bastante ocupado na clínica e seu irmão Paulo é mandado em treinamento de condutor de locomotiva em Milão, ele é o único que pode sair à procura da mãe.

Tengen Toppa Gurren Lagann conta a história dos irmãos Simon e Kamina. Simon é um escavador de túneis que vive numa comunidade subterrânea. Os antigos líderes da comunidade contam histórias de ”coisas terríveis“ que existem na superfície e punem severamente aqueles que desafiam essa filosofia. Um dos principais ”rebeldes“ é justamente Kamina, que vive a tentar das mais variadas formas de chegar até a superfície a fim de conhecê-la, especialmente depois que seus pais morreram num dos terremotos que acontecem a todo o momento. Durante uma escavação, Simon encontra uma estranha mini-broca que brilha sozinha e ele nem imagina para que ela serve.

No meio da selva africana, vivia um leão chamado Panja. Ele era um leão branco e queria dar a todos os animais selvagens um abrigo livre do medo dos homens e do medo de outros animais. Graças a isso, dois caçadores profissionais são contratados para dar um fim aos ataques de Panja. Em seguida eles capturam a leoa e a escondem em um desfiladeiro e quando o fazem ir até lá, matam-no e levam a leoa para um zoológico de navio. Nesse navio, ela dá à luz o Kimba e lhe ensina os ideais do seu pai, os quais ele põe em prática quase imediatamente, tornando-se amigo dos ratos do navio. Durante uma tempestade que acabaria por virar o navio, ela diz para ele fugir e voltar para a selva para ocupar o seu lugar de direito no trono do pai. Kimba consegue fugir, prometendo voltar para a selva, mas se perde no oceano e vai parar na civilização, aonde anda por muitas cidades como Londres e Paris e conhece bons e maus humanos, além de admirar-se com as tecnologias dos homens.

Vash é o pistoleiro mais temido de uma terra desértica, com uma recompensa de 60 bilhões duplos por sua cabeça, e tido como responsável pela destruição completa da Cidade de Julho. Entretanto Vash é um pacifista ferrenho que evita agressão ao máximo e não admite matar em hipótese alguma. Independente de gostar de violência ou não, ela o persegue: os lugares visitados por Vash são sempre arrasados por suas intervenções bem-intencionadas ou por pessoas buscando a recompensa. Uma dupla de agentes da companhia de seguros Bernadelli — Meryl Strife e Milly Thompson — o segue tentando minimizar os estragos provocados por sua passagem.

Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.