Fuu, uma jovem de 15 anos, quer encontrar "o samurai com cheiro de girassóis" e tudo o que sabe a respeito dele, além disso, é que ele habita a outra extremidade do Japão e, no seu caminho, cruza com Mugen, um vagabundo de 20 anos, e Jin, um rônin de 20 anos, que deverão segui-la devido à uma aposta estupidamente perdida. O mangá se passa na Era Tokugawa, quando os estrangeiros eram proibidos de pôr o pé sobre em solo japonês; quando a religião cristã era proibida e que todos que praticavam esta religião ocidental eram perseguidos e mortos. E sobretudo, é a época onde a idade de ouro dos samurai apaga-se pouco a pouco, onde as antigas famílias respeitáveis tornam-se elevados funcionários e abandonam a espada em proveito da caneta e a política. É nesta época de mudanças radicais no Japão que nossos três heróis atravessam o País do sol nascente.

No ano de 2301, no antigo planeta Marte, agora denominado Aqua, surge a cidade de Neo-Veneza, um paraíso turístico onde as pessoas viajam a pé ou em gôndolas. Os gondoleiros profissionais, chamados Ondines, são muito apreciados, pois além do transporte oferecem passeios turísticos pela cidade, uma cópia exata da Veneza da Terra. Akari Mizunashi é um gondoleiro estagiário que trabalha na corporação Aria, empresa administrada pela charmosa Alicia. Akari, graças ao seu caráter gentil e meigo, encontrará muitos turistas e colegas de trabalho, num ambiente de tranquilidade e paz, que Neo-Venecia testemunhará.

Dois irmãos perdem a sua mãe devido a uma doença incurável. Com o poder da alquimia, usam um conhecimento proibido para a ressuscitar. O processo falha e como consequência dos seus actos, Edward Elric sacrifica o seu braço direito para afixar a alma do irmão a uma armadura. Com a ajuda de amigos da família, Edward recebe próteses metálicas para substituir os membros que perdeu. Com isso, Edward compromete-se a procurar a Pedra Filosofal para recuperar os seus corpos originais mesmo que isso signifique tornar-se num Alquimista Nacional.

Black Ghost, uma sociedade secreta que manipula todas as ações globais através do submundo, ambiciona levar as guerras, que caminham lado-a-lado com a humanidade desde seu nascimento, para o espaço. Para isso, inicia-se o projeto ciborgue, que consiste na produção de super-soldados para serem usados como armas por Black Ghost. No entanto, uma das mentes brilhantes por trás do projeto, o professor Isaac Gilmore, é atormentado por sua consciência a abandonar o projeto e assim organiza uma rebelião que visa a libertação dos 9 protótipos 00. Joe Shimamura é o protagonista da história que se inicia quando este se junta ao grupo rebelde que decide então utilizar de suas novas aprimoradas habilidades para se voltar contra seus próprios criadores e dar um fim ao período de caos e destruição propagado por Black Ghost. Em meio as suas aventuras, Joe e seus companheiros biônicos ainda se envolvem em conflitos com cientistas megalomaníacos que brincam de Deus em suas experiências na área de genética, terroristas do Oriente Médio, visitantes do futuro, mitos trazidos a vida pelo avanço da tecnologia, habitantes de civilizações perdidas e até cultos religiosos com fins inescrupulosos, tudo isso enquanto lidam com seu drama pessoal por terem sido privados de sua humanidade para serem convertidos em armas de destruição em massa. Agora eles buscam compensar sua existência lutando pela paz e justiça.