Danpei Tange é um boxeador frustrado. Largou os ringues quando perdeu a visão de um dos olhos, e desistiu de ser treinador quando foi traído por seu discípulo. Desde então, vive uma vida de miséria, andando com mendigos e enchendo a cara o dia inteiro. Um dia, chega um jovem à cidade onde Tange mora. Violento, orgulhoso, aproveitador e mentiroso, Joe Yabuki arranja brigas, trapaceia, rouba e mente. No entanto, sua força e agilidade em suas brigas de rua despertam a atenção de Danpei, que vê em Joe o potencial para se tornar um grande boxeador, talvez até mesmo um campeão.

Okajima Rokuro é um típico homem de negócios japonês, que vive em sua rotina diária, até que ele é enviado por sua empresa ao sudeste asiático com um disco contendo informações ultra-secretas. Chegando lá, é sequestrado por piratas dentro de um navio chamado Black Lagoon. Ele pensou que a empresa pagaria a recompensa, mas, a empresa resolve mandar mercenários para recuperar o disco e "calar a boca" de Rokuro. Ele dificilmente escaparia com vida, mas agora não tem para onde ir. Ele resolve esquecer seu nome e seu passado e viver como um membro da Black Lagoon.

Kenzou Tenma tem uma habilidade inacreditável como cirurgião cerebral, uma noiva linda e rica e uma promissora carreira. Entretanto, após ficar desiludido com as políticas impostas em seu hospital, decide salvar a vida de um jovem garoto que foi baleado na cabeça a salvar a vida do prefeito da cidade, já que o garoto havia chegado primeiro, contrariando o alto escalão do hospital. Por conseqüência, perde o apoio que tinha do diretor do hospital, assim como sua posição no hospital e sua noiva. Pouco tempo depois, o diretor do hospital e os médicos que o substituíram são misteriosamente assassinados e mais uma vez ele volta para o topo onde estava. Mas como suspeito de chefiar os assassinatos, Tenma inicia um processo para limpar seu nome e corrigir os erros do passado, indo ao fundo desses e outros assassinatos e investigar a verdade atrás do monstro por de trás de tudo isso.