Dois irmãos perdem a sua mãe devido a uma doença incurável. Com o poder da alquimia, usam um conhecimento proibido para a ressuscitar. O processo falha e como consequência dos seus actos, Edward Elric sacrifica o seu braço direito para afixar a alma do irmão a uma armadura. Com a ajuda de amigos da família, Edward recebe próteses metálicas para substituir os membros que perdeu. Com isso, Edward compromete-se a procurar a Pedra Filosofal para recuperar os seus corpos originais mesmo que isso signifique tornar-se num Alquimista Nacional.

No início do século XX, os cientistas desenvolveram uma magia sofisticada. A fusão da feitiçaria com a ciência, conhecida como Machinart, que consiste de circuitos criados através de feitiços e colocados em objectos para lhes dar vida e personalidade. Akabane Raishin, recém-chegado à Academia Real de Artes Mecânicas, procura ser o melhor aluno. No entanto, é classificado como um dos piores de toda a academia. Assim, Raishin vê-se obrigado a competir com os seus colegas para ser o melhor.

A vida do jovem Ganta Igarashi muda drasticamente em questão de minutos. Todos os seus colegas de classe são assassinados por um estranho ser e como Ganta é único sobrevivente desse massacre, torna-se o principal suspeito do crime. Depois do julgamento ele é enviado para a prisão Deadman Wonderland, sob a pena de morte. Lá dentro, Ganta terá que provar sua inocência, sobreviver aos testes brutais que são lhe são ordenados e descobrirá os segredos por trás dessa misteriosa prisão.

O sobrenaturalmente dotado jovem Touma alia-se à freira Index contra forças malignas que buscam poderosos textos mágicos implantados na mente de Index.